Dr. Mátrai Zoltán, PhD, FEBS

Medical Center Budapest 1113 Budapest, Bartók Béla u. 92-94. fsz.

  +36 70 550 1268    +36 20 339 1604       onkoplasztika@gmail.com

Öröklött emlő- és petefészekrák szindróma

×

Hiba

[Joomlashack License Key Manager] Joomlashack Framework not found

dns sm

A BRCA1 és BRCA2 gének

 

Az emlőrákok 5-9%-ának hátterében génmutációk állnak, ezek az ún. öröklődő vagy familiális rákok. A BReastCAncer1 (BRCA1) és BReastCAncer2 (BRCA2) tumorszupresszorokat, a DNS hibajavító folyamataiban kulcsfontosságú szerepet játszó stabilitás-géneket és a velük összefüggő szindrómákat 1994-ben és 1995-ben közölték tudományos folyóiratokban. A BRCA1 interakcióban más génekkel érintett a DNS kettős spirál törések kijavításában, a sejtciklus-ellenőrzőpontok aktiválásában, illetve a DNS károsodásra adott válasz aktivációjában. A BRCA2 résztvevője replikáció mediált DNS kettős spirál törések kijavításának.

A csírasejtes BRCA1 és BRCA2 mutációk az öröklött emlő és petefészek rák szindrómát (herediter breast and ovarian cancer syndrome) okozhatják.

Az autoszomális domináns öröklődésnek köszönhetően, a testvéreknél és az utódoknál a mutáció hordozás aránya 50%.

Ez a magyarázata, hogy egy nő akkor is lehet BRCA mutáció hordozó, ha családjában a női ágon soha nem fordult elő emlő- illetve petefészekrák, hiszen a hibás gén apai ágon öröklődött. Napjainkig több mint 2000 mutáció ismert. A BRCA1 és 2 mutációk aránya 1/300-500 az átlag populációra vonatkoztatva, de előfordulása jelentősen eltérhet földrajzi vagy meghatározott etnikai csoportok vonatkozásában.

Az ősökre visszavezethető, alapító DNS szekvencia változások jellemzőek az adott földrajzi vagy kultúrális populációra. BRCA alapító mutációk ismertek az Ashkenázi zsidóknál, a magyar, a kanadai, a svéd, a holland, az olasz és az izlandi populációkban. A hazánkban leggyakoribb BRCA1 gén 5382insC mutáció kora mintegy 38 generációra tehető.

Egy átfogó kutatás eredményei szerint

az átlagos kumulatív emlőrák rizikó a mutáció hordozókban 70 éves életkorra vonatkoztatva 57%  a BRCA1, és 49% a BRCA2 mutációknál.

A két csoportban a petefészekrák kialakulásának kockázata 40% és 18%. Az emlőrák kialakulás átlag életkora 43 év a BRCA1, és 47 év a BRCA2 mutációt hordozóknál.

A BRCA1 és 2 mutációt hordozó emlőrákos betegeknél az ellenoldali emlőben kialakuló második primer emlőrák rizikója fokozott, de alacsonyabb BRCA2 mutációknál, 50 éves kor felett megjelenő első emlőrák után, tamoxifen alkalmazás során és a petefészkek profilaktikus eltávolítását követően.

A petefészek ilyen célú eltávolításának előnyös hatása elsősorban a 49 évnél fiatalabb életkorban kialakuló első emlőrákos személyeknél jelentkezik. A BRCA1 mutációt hordozók emlőrákja leggyakrabban a bazális vagy triple negatív (ösztrogén receptor, progeszteron receptor és HER2 receptor negatív) altípusba tartozik.

A férfi emlőrákok kb. 15%-ért a BRCA2 gén a mutációi felelősek.

A BRCA1 és 2 mutációt hordozóknak más daganatokra is magasabb rizikójuk van: hasnyálmirigy rákra, és férfiaknál magasabb a kockázat a prosztatarák kialakulására.  

Más herediter szindrómák is társulhatnak fokozott emlő- és petefészekrák rizikóval, mint Lynch-szindróma, Peutz-Jeghers és ataxia telangiectasia szindrómák.

                                 


Genetikai konzultáció és molekuláris genetikai vizsgálat

 

Az öröklött emlő és petefészek rák szindróma gyanúja esetén pontosan szabályozott, többlépcsős genetikai konzultációkkal, illetve indokolt esetben molekuláris genetikai vizsgálatok, tesztek elvégzésével történik a BRCA vagy más gének mutációinak igazolása. Az összetett szakmai folyamat magában foglalja az egyéni és családi anamnézis felvételét, a családfa standardizált formában történő rögzítését, a génmutáció valószínűségének számítását, a genetikai vizsgálat költség/hatékonyság mérlegelését és szakszerű megbeszélését, a teszt értékének kommunikációját, a szoros utánkövetés megtervezését, az esetleges rizikócsökkentő stratégiák kialakítását, a pszichoszociális támogatást, beleértve a gyermekvállalalás döntését, a munkahelyi-, biztosítási szempontokat, a személyes adatok védelmét és olyan új fogalmakat, mint a genetikai megkülönböztetés megelőzését.

A nemzetközi és nemzeti előírásoknak megfelelő genetikai konzultáció és szűrés folyamatában számos szakember vesz részt, mint klinikai- és molekuláris genetikus, pszichológus, klinikai onkológus, nőgyógyász, emlősebész, háziorvos, emlőrákterápiás nővér és szociális munkás.

A genetikai konzultáció és tanácsadás folyamata

Az egyesült államokbeli klinikai onkológiai szervezet (American Society of Clinical Oncology, ASCO) külön foglalkozik az öröklött emlőrákkal. Az első állásfoglalást 1996-ban adták ki “Genetic Testing for Cancer Susceptibility” (A daganat kialakulás hajlamának genetikai vizsgálata) címmel, ami ajánlásokat fogalmazott meg a klinikai gyakorlatra és a kutatásra vonatkozólag, és több alkalommal aktualizálásra került. 2008-ban ismét megújították az állásfoglalást főként a bizonytalan klinikai hasznosságú és az egyenesen a felhasználóhoz eljutó  genetikai tesztekkel (ilyen például a 23AndMe) kapcsolatban. Az ajánlás kiemelten kezeli az érintettek, azaz a páciensnek, az egészségügyi személyzet illetve a kereskedelmi cégek képviselőinek a genetikai adatokhoz való hozzáférését és a szakszerű adatkezelést.

2012-ben jelent meg az amerikai National Society of Genetic Counselors, Familial Cancer Risk Counseling Special Interest Group megújított állásfoglalása a genetikai rákrizikó felméréséről, konzultációjáról és teszteléséről. A szakvélemény részletes iránymutatást jelent az egészségügyi, pszichoszociális és etikai kérdésekben a magas rizikóval bíró személy genetikai konzultációja során, genetikai vizsgálat elvégzésével vagy anélkül.

A rizikófelmérés lehetőségei

A személyes daganatos kockázat meghatározása az abszolút rizikó számítását és a családban lévő mutáció lehetőségének felmérését jelenti. A szükséges információk tartalmazzák a részeletes személyes és a 3-4 generációra vonatkozó családi anamnézist, valamint a standard jelölésekkel ábrázolt családfát.

Az egyéni anamnézis tartamazza a korábbi jó- és rosszindulatú daganatokat, a szülésekkel és terhességekkel kapcsolatos adatokat, az életvitelre valamint a környezetre vonatkozó információkat (alkohol, dohányzás, speciális diéta, foglalkozás).

A családi anamnézis tartalmazza az érintett rokonnál a daganat kialakulás életkorát, a tumor mely szervet érintette és ideális esetben a szövettani részleteket is, a korábban alkalmazott onkológiai kezelést és lehetőség szerint az etnikai hovatartozást.

A konzultáción résztvevő személynek fel kell készülnie a családi anamnézis részleteiről illetve jeleznie kell, ha időközben egyéb daganatos diagnózis válik ismertté. A kis lélekszámú családok, a korai halálozás vagy a profilaktikus sebészi beavatkozások a családfák értékét csökkenthetik.

A teszt előtti megbeszélésen az orvos ismerteti a potenciális előnyöket és a lehetséges rizikókat, valamint az eljárás korlátait illetve a molekuláris genetikai vizsgálat helyett alkalmazható módszereket. Az eredmény birtokában a jól informált személy döntési helyzetbe kerül a további szoros onkológiai utánkövetés és megelőző lehetőségek (pl. gyógyszeres ún. kemoprevenció és rizikócsökkentő sebészet) közül. Genetikai teszt nem ajánlható 18 év alattiak részére.

Napjainkban már számos egyenesen a felhasználót célzó teszt van kereskedelmi forgalomban illetve online megvehető, ami számos egyetemes etikai, szociális, egészségügyi és gazdasági kérdést vet fel, aminek mihamarábbi nemzeti szabályozása szükséges, hiszen a szakmaiatlan dezinformálás a teljes genetikai vizsgálati rendszer jövőbe mutató értékét devalválja, súlyos károkat okozva elsősorban a magas rizikójú embertársaink számára (pl. Angelina Jolie "sztori" 2013-ban).

Emlőrák kockázatot előrejelző modellek

Számos prediktív (előrejelző) modell ismert a genetikai tesztet megelőzően az emlőrák rizikójának reális felmérésére a magas kockázattal bíró egyéneknél. Széles körben alkalmaznak matematikai modelleket.A modellek elterjedését jól példázza, hogy az amerikai National Cancer Institute Gail modell website-ját havonta 20-30 ezren használják.

Sajnos ezen modellek közül számos nem validált illetve az egyes modelleket összehasonlító tanulmányok száma korlátozott. Összességében azonban elmondható, hogy a klinikai modellek kevésbé alkalmasak, hogy a mutációt nem hordozó családokat kizárják a tesztelésből, míg a számítógépes matematikai modellek különbséget tudnak tenni a mutáció pozitív és negatív csoportok között, így fokozva a tanácsadás és tesztelés hatékonyságát. Természetesen ezeknek a prediktív modelleknek is vannak korlátaik amiről a pácienst tájékoztatni kell.

A teszt utáni konzultáción a teszt eredménye kerül ismertetésre és magyarázatra. Meghatározzák a rák kialakulásának rizikóját illetve az egészségügyi rendszer nyújtotta lehetőségeket a magas rizikó ellátására.

BRCA1 vagy BRCA2 mutáció igazolódása vagy valódi negatív eredmény (nincs mutáció, bár korábban rokonnál volt) egyértelmű, de a teszt lehet nem informatív is.


 A fokozott emlőrák rizikó ellátása

 

A BRCA1 és 2 mutációt hordozók számára a korai rák diagnózist célzó szoros klinikai megfigyelés, a rizikócsökkentő sebészi profilaxis és a gyógyszeres prevenció lehetőségei állnak jelenleg rendelkezésre.  

     Szoros klinikai megfigyelés

önvizsgálat

Minden szűrést az átlag populációnál korábban kell elkezdeni, mivel az emlőrák korábbi életkorban jelenik meg az örökletes esetekben. Még ha a szűrővizsgálatokat előírásszerűen végzik is, az intervallum rákokkal (két szűrés között eltelt idő alatt kialakult daganat) számolni kell. Javasolt a havonkénti önvizsgálat 18 éves kortól és a klinikai emlő vizsgálat 3-6 havonta 25 éves kortól. Évenkénti mammográfiát és emlő MR-t kell elkezdeni 25-30 éves kortól vagy egyénre szabottan a családban a legkorábban előforduló emlőráknál rögzített életkort alapul véve. A BRCA1 és 2 mutációt hordozók magasabb emlő denzitása ("sűrűbb" mirigyállománya) közismert, ahol a mammográfiás vizsgálat értéke csökken. Az emlő MR alkalmazásával magasabb kimutatási arányt és korábbi stádiumban történő felismerést lehetett elérni.

A sugárterheléssel kapcsolatos emlőrák kialakulás ellentmondásos. Klinikai tanulmányok szerint a diagnosztikus radiológiai vizsgálatok főként 30 éves kort megelőzően fokozhatják a BRCA mutáció hordozókban az emlőrák kialakulását, ezért a nem ionizáló sugárzással járó diagnosztika rendszeres alkalmazása javasolt.

A petefészekrák szűrést 30-35 éves korban szükséges elkezdeni, vagy 5-10 évvel a családban előfordult petefészekrák megjelenése előtt.

    Rizikócsökkentő sebészet

Az igazoltan öröklött emlő és petefészek rák szindrómában szenvedő nők leghatásosabb rizikócsökkentő stratégiája a profilaktikus (megelőző) kétoldali masztektómia, ami az emlőrák incidenciáját legalább 90%-kal csökkentheti.

A profilaktikus masztektómia értékelésének szempontjából történelmi jelentőséggel bírt a neves orvostudományi folyóiratban, a New England Journal of  Medicine-ben 1999-ben megjelent tanulmány, ami a Mayo Klinikán 1960-1993 között 214 magas rizikójú (átlag 42 éves) nő megelőző szándékkal elvégzett masztektómiája utáni nagy mértékű (89,5%) rizikócsökkenést mutatott ki. Ezen magas rizikójú nők profilaktikus masztektómiát nem vállaló 403 lánytestvére között ugyanezen időszakban 156 emlőrákot diagnosztizáltak. A szerzők a vizsgálatba vont nők közül később 176 nőnél tudtak BRCA1 vagy BRCA2 mutációt igazolni.

Számos további, az emlők megelőző eltávolításának akár 90% feletti rizikó csökkentő hatását igazoló klinikai vizsgálat látott napvilágot, melyek egy része kitér a petefészkek profilaktikus eltávolítására is. Petefészek eltávolítás ajánlott az ismert BRCA1/BRCA2 mutáció hordozóknál 35 éves kortól illetve, amikor már a gyermekvállalási terveiket megvalósították, s ezzel nemcsak a petefészekrák, hanem az emlőrák kockázata is csökken, nagyobb mértékben a főként ER pozitív daganatokkal járó BRCA2 mutációknál.A petefészkek hormontermelő funkciójának kiiktatása illetve a menopauza magyarázza az akár 50%-os emlőrák rizikó csökkentést a fiatal pácienseknél.

A megelőző kétoldali masztektómiákat illetően a nemzetközi ajánlások kétoldali hagyományos masztektómiát, bőrtakarékos-, sőt még az emlőbimbót megtartó masztektómiát is tartalmazzák. Az emlőbimbó-bimbóudvar megkímélése, az esetlegesen visszamaradó szövetrészek miatt a tumorkialakulás magasabb kockázatával járhat.

A profilaktikus kétoldali masztektómia elterjedése (és egyben az emlőrák kockázatának igen nagy mértékű csökkenése) a BRCA pozitív nők között az elmúlt évtized kiváló rekonstrukciós sebészi eredményeinek, valamint az azonnali emlőhelyreállításnak köszönhető. Az ilyen műtétek rendkívül jó esztétikai eredménnyel és a betegek elégedettségével járnak. A rekonstrukció történhet saját szövettel vagy expander/implantátum alkalmazásával. 

    Gyógyszeres megelőzés és életviteli változtatások

A gyógyszeres prevenció a szoros megfigyelés és a profilaktikus masztektómia lehetséges alternatívája egyes esetekben. Egy nagy nemzetközi klinikai vizsgálatban (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, Breast Cancer Prevention Trial) a tamoxifen napi 20 mg alkalmazása 50%-kal csökkentette az emlőrák rizikóját a placebóhoz (hatóanyagot nem tartalmazó tablettához) képest.

A tamoxifen prevenció jelentősen csökkentette az emlőrák kockázatát BRCA2 mutációt hordózóknál (a BRCA1 tumorok főként ösztrogén receptor negatívak, míg a BRCA2 tumorok többnyire ösztrogén receptor pozitívak, a tamoxifen pedig az ösztrogén hormonnak a receptorán kifejtendő hatását akadályozza meg), és előnye petefészek eltávolítás után és ösztrogén receptor negatív emlőrákoknál ellentmondásos.

Klinikai vizsgálatok napjainkban is folynak, számos gyógyszer bevonásával.

Megbízható adatok a BRCA1 és 2 mutációt hordozók között az életviteli változtatás szerepéről (alkholol, dohányzás, túlsúly, fizikai aktivitás) rendkívül korlátozottak.


Az emlőrák kezelése BRCA1/BRCA2 mutáció hordozóknál

Az emlőrák sebészi kezelését befolyásolhatja a genetikai teszt eredménye. A mutációt hordozók korai emlőráknál dönthetnek, hogy emlőmegtartó műtétet adjuváns sugárterápiával, vagy egy illetve kétoldali masztetkómiát választanak és esetleg petefészek-eltávolítást, hogy csökkentsék a második emlőrák kialakulásának esélyét.

   Gyógyszeres kezelés

A BRCA pozitívak emlőrák sejtjei hibás DNS hibajavító mechanizmussal rendelkeznek. Új terápiák a sejtek jelátviteli útjait támadják, mint a poly(ADP-ribóz) polymeráz (PARP) inhibitorok (pl. olaparib), a BRCA daganatsejtek apoptózisát eredményezve.

Számos PARP inhibitor klinikai vizsgálat van folyamatban, mind egymagában, mind pedig kemoterápiával kombinációként történő alkalmazással.

 


 

                                                                                        

Tovább a kategóriában: « Betegklubok Stádiumbeosztás »
© 2015 Onkoplasztika Kft. Minden jog fenntartva.